Početní neurovědy a fungování lidského mozku – CNS 2015

JANA OLIVOVÁ

Praha hostila největší světovou konferenci v oboru teoretických a početních neurověd – Computational Neurosciences (CNS) 2015. Početní neurovědy mají za úkol matematicky popsat funkci mozku a procesy, které v něm probíhají. Kombinují proto matematické analýzy a počítačové modelování s experimentálními neurovědami s cílem lépe porozumět základům fungování nervového systému a využít těchto poznatků i v medicíně a řadě technologií.

Na 530 účastníků si od 18. do 23. července vyměňovalo poznatky o vypracovávání složitých počítačových analýz a modelů pro vyhodnocování a zpracovávání dat získávaných neurovědci v experimentech. Stejně důležité a zajímavé však byly i čistě teoretické příspěvky týkající se matematických vlastností modelů a poskytující koncepční rámec. Debatovalo se o vlastnostech jednotlivých buněk a jejich modelování, o zpracovávání zrakových a sluchových podnětů, o neuromodulaci a řízení motoriky nevyjímaje vylepšování parametrů pro hlubokou mozkovou stimulaci u pacientů s Parkinsonovou chorobou nebo o pokroku směrem k počítačovému modelu dyslexie. Řeč byla i o charakteristikách mozkové aktivity za situace, kdy je mozek v tzv. klidovém stavu, nebo dokonce o měření a modelování toho, jak se ptáci učí svůj rozmanitý zpěv.
Mnoho z diskutovaných témat zkoumají vědci ve Fyziologickém ústavu AV ČR jak prakticky, tak teoreticky s využitím počítačových simulací a modelování. Studují různé aspekty přenosu nervového signálu, zabývají se biochemickou podstatou přenosu signálu mezi buňkami, integračními funkcemi nervového systému včetně souboru myšlenkových procesů označovaných jako kognitivní funkce a zahrnujících paměť, prostorovou orientaci a učení. Zaměřují se rovněž na taková onemocnění nervového systému, jako jsou epilepsie, Alzheimerova choroba, schizofrenie či deprese.

Zleva: Martin Zápotocký, Jack Cowan, Astrid Prinz, Wulfram Gerstner

I proto byl Fyziologický ústav AV ČR spoluorganizátorem mezinárodní konference CNS 2015 a dr. Martin Zápotocký jedním ze dvou českých vědců v jejím organizačním výboru.

Jak probíhají výzkumy v těchto oborech?
Většina badatelů v neurovědách provádí experimenty ať už se zvířaty nebo s lidskými subjekty. Řada z nich ale zároveň spolupracuje s matematiky, fyziky nebo informatiky, kteří se zabývají podrobnou matematickou analýzou dat z experimentů a vytvářejí matematické modely, jež mají za cíl výpočetně zachytit chování nějaké části nervového systému. Tyto modely se posléze detailně porovnávají s novými experimenty a také často motivují návrh nových typů pokusů. V neurovědách obecně je už docela dobře zavedený postup, kdy dochází k iteraci oběma směry mezi teoretickou, modelovací, výpočetní stránkou a stránkou experimentální. Historicky se nejprve dospělo k dobrým modelům pro jednotlivé neurony a v nynější době, kdy začínáme mít k dispozici masivní data mozkové aktivity z tisíců neuronů měřených současně, se velké úsilí věnuje vývoji modelů schopných popisovat činnost celé jejich populace.

Čím se na konferenci prezentoval Fyziologický ústav AV ČR?
Podíleli jsme se jednak organizačně, jednak jsme se samozřejmě zúčastňovali i vědecky. Naši doktorandi zde představili postery a já jsem společně s prof. Taishinem Nomurou z japonské Ósaky zorganizoval jednodenní workshop na téma neuromechaniky a řízení motoriky.

Tímto tématem se zabýváte i ve své vědecké práci. Co všechno obnáší?
Zahrnuje veškeré aspekty řízení pohybu, zvláště pohybu celého těla, tzv. lokomoce. Aby bylo možné se v analýze lokomoce dostat dál, musí se integrovat postupy z řady podoborů. Začíná to biomechanikou, protože mechanické vlastnosti těla zde hrají velmi důležitou roli. V kontextu konference byl klíčový způsob, jakým nervový systém řídí prostřednictvím aktivace svalů pohyb těla; to znamená, jak nervový systém využívá biomechaniku k provedení koordinovaných pohybů. Jedním z hlavních cílů zmíněného workshopu bylo spojit vědce z oblasti neurověd s neuroinženýry, kteří se zabývají robotikou. Řečníci informovali o práci na jednodušších systémech, jako je muška octomilka, a o studiích, jak je nervově řízen pohyb jejích křídel. Na pořadu byly i přednášky s tematikou lidské motoriky založené na podrobných měřeních například stability postoje nebo variability chůze; hovořili i kolegové z oblasti robotiky, kteří pracují s tzv. humanoidními roboty: humanoidní v tomto kontextu neznamená, že mají něco jako lidský mozek, ale že mají fyzickou strukturu v určitém smyslu podobnou lidskému tělu – včetně umělých „měkkých“ svalů.

Čili nejenom sledujete v experimentech, jak se neuromuskulární systém aktivuje, když řekněme já chci pohnout pravou rukou nebo muška octomilka zamávat křídly, ale opět tato bádání posouváte do oblasti početních neurověd, ke zpracovávání dat pomocí počítačů a k vytváření dalších modelů?
Je to tak. Nejzajímavější je, řekl bych, že studujeme pomocí matematických modelů onu interakci nervového systému a biomechaniky těla. Člověk si možná naivně představuje, že mozek a nervový systém dokážou dát svalům příkazy, jež povedou k vykonání jakéhokoli pohybu, který si usmyslíme. To je ovšem často neefektivní nebo dokonce neuskutečnitelné. Aby totiž bylo možné provádět efektivní koordinované pohyby, musí se naopak mozková aktivita a nervová aktivita v periferních nervech dobře přizpůsobit mechanickým vlastnostem těla a v případě lokomoce i mechanickým vlastnostem okolního prostředí. Název oboru, který se touto interakcí zabývá, zní „neuromechanika“ a v něm je důležitá uvedená zpětná vazba směřující od mechanických vlastností těla a prostředí k nervové aktivitě.

Jedním z nejváženějších přednášejících na konferenci CNS 2015 byl doyen oboru prof. Jack Cowan z University of Chicago v USA, který už v sedmdesátých letech minulého století spolu s H. R. Wilsonem formuloval příslušné rovnice, vypracoval model aktivity jednotlivých neuronů a později jejich populací a zkoumal dynamiku interakcí mezi populacemi jednoduchých modelových neuronů.

Jak se během času změnily nástroje a metody výzkumu na tomto poli?
První modely nebraly v úvahu vnitřní, spontánní „šum“. Ve všem, k čemu v mozku dochází, se projevuje velká míra kolísání – to sice platí i o počítačích, ovšem v biologických systémech se projevují nejrůznější druhy náhodných, stochastických efektů: říkáme, že v procesech, které se v nich odehrávají, je velká míra entropie, neurčitosti, mnoho stupňů volnosti, mnoho proměnných – a všechny nemůžete korigovat. Takže tento systém obsahuje už ve své podstatě „šum“. Jelikož já jsem svou profesní dráhu začínal ve fyzice a inženýrství, byl jsem si vědom, že pro řešení podobných úloh existují teorie. Pustil jsem se proto do formulování celého problému na základě teorií pravděpodobnosti. Trvalo mi to velmi dlouho, ale v současné době máme teorii, která se v zásadě může využívat k predikcím různých jevů. Podle mého názoru však ještě důležitější než predikce je nabízet nové způsoby výkladu příslušných údajů. V USA a v Evropě je teď velký tlak na výzkum mozku. Objevují se nápady, jak vytvořit počítačové repliky mozku, získávat obrovské množství vědeckých dat, budovat a využívat rozsáhlé databáze. Vedle tohoto ohromného nahromadění údajů je ovšem potřeba mít teorii, jejímž prostřednic­tvím se můžeme pokusit vysvětlit, co se v mozku děje, a také tím směrem vést další experimenty. Bez teorie poskytující koncepční rámec bude velice složité vytěžit nějaké informace z celé obsáhlé databáze a ze­jména z oněch nejrůznějších simulací, jimiž se vědci snaží replikovat pochody v mozku.

Co bylo z vašeho hlediska nejdůležitějším objevem nebo poznatkem za dobu vašeho působení v oboru – a jaké výzkumné problémy řešíte v současné době?
Z mého pohledu to byla teorie, která zapracovala vliv nahodilosti a fluktuací. K tomu se mi opravdu hodilo studium fyziky, protože jsem dokázal určit, že rozmanité chování mozku – a zejména mozku v klidu, při odpočinku, kdy nezpracovává signály z vnějšku – má v podstatě stejný charakter jako problémy ve fyzice kondenzovaných látek, že se v něm objevují stejné typy jevů. Činnosti, mezi nimiž není žádná souvztažnost, ale za určitých podmínek se stanou vysoce korelovanými a vysoce organizovanými. Ve fyzice se tomu říká „fázový přechod“ – a mně se podařilo ukázat, že v rozmanité činnosti mozku existuje takový „fázový přechod“, jaký je dobře znám z výzkumu různých fyzikálních jevů. A zdá se, že to platí nejen pro mozkové sítě, ale pro všemožné typy buněčných sítí a také pro chování nejrůznějších typů populací.

Studujete mimo jiné činnost mozku v klidu. Ta se zřejmě silně liší od jeho činnosti v době, kdy zpracovává nejrůznější vnější podněty.
Přesně tak. Dokážeme demonstrovat, že když je mnoho podnětů, mění se celý charakter mozkové aktivity. Skutečně zajímavé je, že když spíte, existuje fáze hlubokého spánku s pomalými vlnami, kterou také můžete charakterizovat matematickými nástroji, jež jsme vyvinuli. Teď například zkoumáme, do jaké míry mění anestezie stav bdělosti na stav spánku.

Jestliže se vědcům podaří namodelovat některé tyto činnosti mozku, mohlo by to posloužit v lékařství k řešení některých neurologických potíží či onemocnění?
Zdá se, že práce, kterou s kolegy provádíme, dokáže postihnout některé zásadní jevy při epilepsii. Považuji proto za velice slibnou možnost vyvinout rovnice, které by něco dokázaly říct o dynamických nemocích mozku, jako je epilepsie, Parkinsonova choroba atd. Jsme zatím na samém začátku, ale věřím, že dosáhneme pokroku.

Také prezidentka konference CNS 2015 Astrid Prinz, mimořádná profesorka na Emory University v Atlantě v Georgii, původně vystudovala fyziku, než se začala zajímat o záhady lidského mozku a věnovat se početním i experimentálním neurovědám.

Říkala jste, že za posledních několik let došlo doslova k explozivnímu nárůstu nových informací, které získali experimentátoři. Co to pro vědce znamená?
K dispozici je mnoho nových technik, jež poskytují obrovská množství dat. Existuje například optogenetika, kde můžete exprimovat fluoreskující barviva v nervových buňkách a v zásadě tak pomocí optického signálu monitorovat činnost mnoha nervových buněk současně. Máme nyní spoustu dat, ale nemáme vždycky modely, aby nám tyto údaje dávaly nějaký smysl. Proto je teď, myslím si, ještě daleko víc potřeba dosáhnout matematického a početního porozumění tomu, co mozek opravdu dělá.

Čemu se konkrétně věnujete?
Mou konkrétní oblastí v početních neurovědách je jeden specifický typ nervových sítí, které se nazývají centrální generátory rytmu. Jsou to nervové sítě vytvářející rytmickou činnost; potřebujete je například pro dýchání, chůzi a pro jakýkoli další typ periodické činnosti. Mne na nich zajímá, jak si po celý život mohou udržet takovou stabilitu. Třeba u dýchání je velice důležité, aby byl zmíněný centrální generátor rytmu spolehlivý a nevynechával. To vůbec není triviální, protože veškeré buněčné komponenty, všechny molekuly podmiňující tuto nervovou činnost neustále proudí a stále se „překlápějí“. Otázkou tudíž je, jak dané sítě dosahují spolehlivého výkonu při neustálém obracení svých složek. Navíc dokonce i v rámci té samé sítě může být její aktivita modulována, jak my říkáme. Opět si vezměme příklad dýchání: když běžíte, potřebujete víc energie a víc kyslíku, dýchání se zrychlí. Ovšem stále je zajišťuje tentýž nervový obvod. Tomu právě říkáme neuromodulace, kdy dokážete během krátké doby překonfigurovat stejné nervové obvody, aby generovaly trochu jinou aktivitu – rychlejší či pomalejší nebo s jinými vztahy mezi jednotlivými fázemi.

Jaké otázky vás v současné době zajímají nejvíc, na co se orientujete?
Opravdu bych se ráda dozvěděla, jak mohou být ony zmíněné sítě tak spolehlivé, jak regulují své vlastnosti, aby dosáhly spolehlivého fungování. Už jsme něco zjistili jak experimentálně, tak výpočetně, snažíme se pochopit, jaké jsou mechanismy tzv. homeostatické regulace, jak může nějaký nervový obvod „vnímat“ svou vlastní aktivitu a uvědomovat si, jestli vytváří funkční činnost, nebo ne – a pokud ne, jak ví, jakým způsobem má své vlastnosti upravit. My sice můžeme vypracovat matematický model, který vybízí: musíš upravit své vlastnosti tak a tak, abys fungoval správně, ale mozek sám k tomu má jen molekulární mechanismy. Mne zajímá právě způsob, jakým využíváme své biologické prostředky a mechanismy k dosažení funkční stability.

Prof. Wulfram Gerstner ze švýcarské École polytechnique fédérale de Lausanne, další z hlavních přednášejících, hovořil o matematických modelech velkých populací neuronů.

Můžete mně, laikovi, vysvětlit podstatu a cíl vašeho výzkumu?
Mozek je asi ta nejvíc fascinující věc na světě a neurovědci zabývající se experimentálním výzkumem ho sledují na různých úrovních: v rovině kognitivních funkcí, jak se tvoří naše paměť na úrovni jednotlivých neuronů, co se při vytváření paměťových stop děje mezi dvěma neurony, co se děje na spojích mezi nervovými buňkami; jiní vše pozorují na mikroskopické úrovni. Já jsem teoretik, zabývám se početními neurovědami a mým cílem je tyto různé roviny popisu propojit pomocí matematického modelování. Tvorba paměti je jedním z velkých témat mého výzkumu. Popisuje se tzv. synaptickou plasticitou – existují starší hypotézy, jak by to mohlo fungovat, a my jako tvůrci modelů se snažíme ukázat, zda tyto hypotézy skutečně fungovat mohou.

V přednášce jste se věnoval aktivitě jednotlivých neuronů i jejich skupin. Na co přesně se zaměřujete?
Jednotlivé nervové buňky vysílají krátké elektrické impulzy, říká se jim „elektrické potenciály“, a tyto impulzy přijímají tisíce jiných neuronů, které vytvářejí vysoce složité a spletité sítě. K popisu uvedené činnosti nejprve zjišťujeme a matematicky vyjadřujeme, jak jednotlivá nervová buňka vysílá elektrické potenciály. Pak z těchto modelových, matematicky vyjádřených neuronů vytváříme sítě a snažíme se porozumět, jak se chová tato síť jako celek. Abych se vrátil zpět k vytváření paměti: představa je taková, že když jsem v cizí zemi a poprvé spatřím nějaké exotické ovoce, různé neurony budou reagovat na rozličné smyslové charakteristiky. Když například uvidím poprvé banán, budou nervové buňky reagovat na jeho žlutou barvu, na jeho tvar, když odloupnu slupku, zareagují na vůni, na chuť – to vše se propojí a na základě aktivity těchto neuronů se vytvoří představa – koncept – banánu. V průběhu tohoto procesu učení, jakmile se s něčím setkám poprvé, se posílí propojení mezi neurony, které jsou společně aktivní. Později, až si na to vzpomenu – třeba si budu prohlížet fotografie z dovolené a uvidím na nich banán –, vybavím si všechny asociace související s banánem – a všechny dané neurony vykážou zvýšenou aktivitu. Ve svém modelování se tedy snažíme dostat od činnosti jednoho jediného neuronu ke skupině neuronů aktivních společně – například při vzpomínce na něco.

Když sledujete nervové buňky reagující na ­banán, reagují stejně jako třeba na koláč nebo na kytici?
Z pohledu experimentátora, který se dívá na aktivitu neuronu, nebude rozdíl v charakteru elektrických potenciálů, ať už jde o pojem banánu, koláče nebo květin. Může se ale aktivovat odlišný neuron – některá nervová buňka reaguje silně na jednu představu a slaběji na jinou, u dalšího neuronu tomu může být naopak.

Takže zjištění týkající se jedné skupiny neuronů a jejich elektrické aktivity se mohou zobecnit na činnost všech nervových buněk v mozku?
Ano. Má se za to, že v celé mozkové kůře jsou neurony více méně stejného typu, ať už se podívám na mozkovou kůru za levým uchem nebo třeba za čelem – v prvním stupni přiblížení jsou si tyto nervové buňky velmi podobné a velmi podobná je i neuronální aktivita.

Mohl byste tedy podrobněji popsat, jaké jste už získali poznatky?
Moje laboratoř hodně přispěla k matematickému popisu pravidel synaptické plasticity, to znamená toho, jak se mění spojení mezi dvěma neurony při formování paměti. Dále jsme matematickým modelováním přispěli k popisu jednotlivých neuronů a způsobu, jak se dostat od jednotlivého neuronu k jejich skupině.