English
Pracovník Laboratoře molekulární genetiky IKEM dr. Jaroslav Hubáček obhájil před komisí Genetika a genomika disertaci Gen pro apolipoprotein A5 a kardiovaskulární onemocnění a získal vědecký titul „doktor molekulárně-biologických a lékařských věd“. Práce popisuje variabilitu v genu pro apolipoprotein A5 a analyzuje úlohu této variability v patogenezi kardiovaskulárních chorob. J. Hubáček je významnou, mezinárodně uznávanou vědeckou osobností v oblasti genetiky a genomiky kardiovaskulárních chorob, aktivně se podílí na koordinaci mezinárodních projektů a také na výchově nových vědeckých pracovníků.
Foto: Stanislava Kyselová, Akademický bulletin
Kardiovaskulární onemocnění jsou nejčastější příčinou úmrtí v průmyslově vyspělých zemích. Mezi nejčastěji diskutované rizikové faktory patří (vedle kouření, diabetu a nadváhy) i dyslipidémie. Ty jsou charakterizované zvýšenými hladinami celkového/LDL-cholesterolu nebo triglyceridů a nízkými hodnotami HDL-cholesterolu. Některé novější studie pak ukazují, že nejedná-li se o monogenní formy hypercholesterolémie, zvýšené hladiny triglyceridů mohou být závažnější než zvýšené hodnoty cholesterolu.
Aktuální hodnoty plazmatických triglyceridů jsou výsledkem kombinace faktorů vnějšího prostředí (složení diety, konzumace alkoholu, fyzická aktivita daného jedince) a faktorů genetických. Sourozenecké studie ukázaly, že genetické predispozice mohou být odpovědné až za 60 % finální hodnoty plazmatických triglyceridů (TG), naše znalosti o příčinných variantách konkrétních genů jsou však nedostatečné.
Pomocí komparativního sekvenování lidské a myší DNA se nám podařilo detekovat gen pro apolipoprotein A5 (APOA5) s vysokým potenciálem a ovlivnit plazmatické hodnoty TG. Gen jsme sekvenovali u téměř pěti set dospělých jedinců (mužů i žen) různých etnik. Prokázalo se že APOA5 je vysoce polymorfní, nalezli jsme okolo deseti běžných polymorfismů a několik mutací.
Podařilo se prokázat, že dva z detekovaných polymorfismů (T-1131>C, rs662799 a Ser19>Trp, C56>G, rs3135506) nezávisle na sobě signifikantně a konzistentně ovlivňují hodnoty plazmatických TG nejen u bělošských, ale do určité míry i u hispánských a afrických populací s tím, že jsou patrné určité mezietnické a pohlavní rozdíly. Méně četné alely (C-1131 a Trp19) jsou pak detekované jako rizikové. Rozsáhlá populační studie kombinující desítky tisíc jedinců ukázala, že každá riziková alela zvýší hladiny TG přibližně o 0,25 mmol/L (zhruba o 15 %) a riziko vzniku kardiovaskulárního onemocnění se zvýší s každou rizikovou alelou o téměř 20 %. Rizikovost alel C-1131 a Trp19 byla potvrzena i u pacientů s extrémními hodnotami plazmatických TG a v současné době je nejsilnějším známým genetickým determinantem hladin plazmatických triglyceridů.
Menší studie dále prokázaly, že dva zmíněné polymorfismy v genu pro APOA5 do určité míry ovlivní i úspěšnost léčby statiny (farmakogenetika) a kombinované dietní/fyzické intervence (nutri-akti-genetika).
Varianty v genu pro APOA5 vykazují i signifikantní gen – gen interakce. Nejsilnější dosud detekovanou interakcí je interakce s tří-alelickou variantou genu pro apolipoprotein E (APOE2, APOE3 a APOE4). Kombinace jednotlivých APOA5 a APOE genotypů ovlivňují hladiny jak plazmatického cholesterolu, tak plazmatických triglyceridů.
JAROSLAV HUBÁČEK,
Laboratoř molekulární genetiky IKEM